盼望著盼望著，好消息來了，全世界都在等待的新冠疫苗，腳步越來越近了。
疫情爆發(fā)已有半年，截至北京時間7月21日，全球累計確診逼近1500萬，死亡人數(shù)已超過60萬。美國、巴西、印度確診病例都已超過100萬，而且仍在迅速增長。早已控制住疫情的中國，局部地區(qū)仍在出現(xiàn)小規(guī)模聚集性病例。
疫苗成了遏制這場疫情的最大希望。最近，全球多個新冠疫苗項目陸續(xù)公布了樂觀進展。
7月21日，巴西開始對中國制藥公司科興研發(fā)的新冠疫苗進行III期臨床試驗，第一批約有900名志愿者參與。同樣的試驗在孟加拉國也將啟動。6月23日，國藥集團中國生物宣布，該公司的III期臨床試驗在阿聯(lián)酋啟動。
7月20日，頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》(The Lancet)同時公布了中國和英國的兩項疫苗II期臨床試驗研究結(jié)果。
前者來自陳薇院士團隊和康希諾生物，顯示疫苗可以在人體內(nèi)有效誘發(fā)免疫反應(yīng)，且安全性良好。此疫苗早前已獲批在中國軍隊內(nèi)部使用。
后者來自牛津大學(xué)與阿斯利康，在超過1000名受試者中，疫苗可耐受，并激發(fā)持續(xù)抗體和細胞免疫應(yīng)答。
同一天，輝瑞公司和BioNTech公司在medRxiv上發(fā)布了最新進展，雙方在德國合作的疫苗，1/2期試驗的初步結(jié)果正面，沒有出現(xiàn)任何嚴重的不良事件。
上周，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了Moderna疫苗的I期結(jié)果，接種兩劑疫苗后在所有45個受評估者體內(nèi)誘導(dǎo)了預(yù)期的免疫反應(yīng)，而且總體上是安全的，耐受性良好。
最快9月就將有疫苗上市，距離已經(jīng)不遠了。
新發(fā)布的臨床試驗結(jié)果意味著什么?
同藥品研發(fā)過程一樣，疫苗也需要經(jīng)歷三期臨床試驗，作為預(yù)防性疫苗(疫苗通常分為預(yù)防性和治療性兩類)，試驗均以健康人群為對象。
I期通常需要20-80位試驗對象，確定疫苗引起的免疫反應(yīng)類型和程度，以評估疫苗的安全性。
II期研究候選疫苗的安全性、免疫原性、建議的劑量、免疫接種計劃和接種方法，受試者小組達到數(shù)百人。
III期試驗人群從3千人至數(shù)萬人不等，關(guān)鍵目標(biāo)是評估疫苗的安全性和有效性。
最新公布的是幾款候選疫苗的II期試驗結(jié)果，正向的結(jié)果證明了這些候選疫苗的安全性以及能夠誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。至于疫苗最終是否有效，一位參與新冠疫苗研發(fā)的生物醫(yī)學(xué)博士告訴八點健聞，現(xiàn)在下結(jié)論還為時尚早，還需等待III期臨床結(jié)果。
但從目前已發(fā)布的結(jié)論中，還是能看到新冠疫苗的一些特點。
比如，在陳薇院士團隊/康希諾合作研發(fā)的Ad5腺病毒載體疫苗中發(fā)現(xiàn)：Ad5載體的預(yù)存免疫力仍是一個問題;年長者的免疫反應(yīng)不如年輕人強，可能需要接受第二針。
該疫苗采用的是重組病毒載體技術(shù)，即以一種無法復(fù)制的減毒病毒作為載體，這里使用的復(fù)制缺陷型人5型腺病毒(Ad5)，攜帶新冠病毒S蛋白的遺傳物質(zhì)，進入人體細胞后合成并表達新冠病毒抗體。
Ad5作為一種已被成熟應(yīng)用的載體病毒，此前在埃博拉疫苗中已有成功經(jīng)驗，但它有一個缺點：作為一種常見的人感染病毒，不少人曾感染過，也就是體內(nèi)預(yù)存了針對Ad5的免疫力。也就是說，這個疫苗對一部分人可能會效果較弱。
論文作者指出，針對Ad5載體的預(yù)存免疫力和受試者的高齡因素，可能會部分阻礙疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答，特別是抗體應(yīng)答。508名受試者中，266人(52%)Ad5載體預(yù)存免疫力較高，242人(48%)較低。Ad5預(yù)存免疫力較高者產(chǎn)生的免疫應(yīng)答較弱，相比之下，預(yù)存免疫力較低者結(jié)合及中和抗體水平大約高出兩倍。而相對于年輕人群，年齡較大的受試者免疫應(yīng)答普遍較低，且耐受性較高。
陳薇院士表示：“由于老年人面臨著新型冠狀病毒肺炎感染相關(guān)的嚴重疾病甚至死亡的高風(fēng)險，因此他們是新型冠狀病毒疫苗的重要目標(biāo)人群。可能需要增加接種一劑才能在老年人群中誘導(dǎo)產(chǎn)生更強的免疫應(yīng)答，目前正在進行進一步的研究予以評估。”
3種疫苗進入III期臨床，預(yù)計最早9月有疫苗上市
根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，全球在研新冠疫苗共計155種，其中23種進入了臨床試驗階段。八點健聞梳理發(fā)現(xiàn)，目前至少有3種疫苗處于III期，另有至少3種已完成II期，即將進入III期(詳見下圖)。
全球范圍內(nèi)，已進入III期臨床階段的除了中國的兩種疫苗，還有牛津大學(xué)/阿斯利康合作的重組腺病毒載體疫苗。
6月23日，國藥集團中國生物宣布，全球首個新冠滅活疫苗國際臨床(III期)試驗正式在阿聯(lián)酋啟動。當(dāng)天，阿聯(lián)酋衛(wèi)生部長向中國生物頒發(fā)了臨床試驗批準(zhǔn)文件。
截至7月22日，阿聯(lián)酋累計確診新冠57498例，單日新增305例。
根據(jù)DeepTech報道，香港大學(xué)病毒學(xué)專家金冬雁并不認為阿聯(lián)酋是一個理想的試驗地。因為一個好的試驗場需要該地區(qū)大部分人群易感且疫情暴發(fā)時間正好在疫苗接種之后。
路透社7月1日報道，牛津大學(xué)疫苗學(xué)教授、新冠疫苗研發(fā)團隊成員莎拉·吉爾伯特(Sarah Gilbert)表示，團隊已在臨床試驗中觀察到，疫苗能產(chǎn)生正確的免疫反應(yīng)。
此前，牛津大學(xué)/阿斯利康的疫苗已在英國、美國、巴西等地啟動III期臨床試驗。據(jù)日本媒體7月20日消息，該疫苗最快8月將在日本啟動III期臨床試驗，力爭明年春季開始供應(yīng)。
最新正式宣布開展III期臨床試驗的，是北京科興中維生物技術(shù)有限公司。據(jù)先前報道，此項試驗將向巴西6個州自愿報名的醫(yī)護人員開放，約9000人將參與試驗。
巴西是僅次于美國的疫情重災(zāi)區(qū)，截至7月22日，根據(jù)約翰斯·霍普金斯大學(xué)實時數(shù)據(jù)，巴西累計確診超過211萬(美國是385萬)。巴西首府圣保羅疫情尤其嚴重，7月19日，圣保羅確診數(shù)首超美國紐約，成全球確診數(shù)最多的城市。
科興的III期臨床試驗地除了巴西，還有孟加拉國。孟加拉國官員20日表示，已批準(zhǔn)中國企業(yè)科興研發(fā)的一款潛在新冠疫苗在當(dāng)?shù)卣归_第三階段的試驗。這項試驗將在首都達卡七家接收新冠病人的醫(yī)院進行，計劃招募4200名參與者。當(dāng)?shù)貢r間7月21日，中國駐孟加拉國大使李極明表示，愿意成為科興新冠疫苗克爾來福在孟加拉國III期臨床研究的首名志愿者。
給出了最早預(yù)計上市時間的是牛津大學(xué)/阿斯利康的疫苗。6月中旬，牛津大學(xué)主管新冠病毒疫苗測試的貝爾(John Bell)教授表示，該疫苗最早將于2020年9月底上市，并有望于圣誕節(jié)期間在英國全面推出。
而中國疾控中心主任高福早前在接受采訪時表示，中國9月份可能有新冠疫苗投入緊急使用，例如發(fā)生疫情時用于醫(yī)護人員，預(yù)計明年年初可以用于健康人群。
加速研究的方式：人體挑戰(zhàn)實驗
全球大流行的背景下，新冠疫苗的研發(fā)打破了8-10年的長周期慣例，疫情之初世衛(wèi)組織的預(yù)計是，12-18個月之后，將有疫苗可用，從目前的進度看，還要更快。
各國投入疫苗研發(fā)“軍備賽”時，都做好了加速沖刺的準(zhǔn)備。不少項目在II期臨床試驗時同步啟動III期臨床試驗的受試者招募和試劑生產(chǎn)，而在II期臨床試驗開展時，便已投入大量資源做好了大規(guī)模生產(chǎn)的準(zhǔn)備。
除了把后續(xù)的研發(fā)流程提前進行，未上市、先生產(chǎn)，疫苗還能如何加速?
人體挑戰(zhàn)試驗(HCT,human challenge trial)是一個“捷徑”——讓健康的受試者注射疫苗后，再暴露于病毒環(huán)境中，以測試疫苗提供的保護水平。
傳統(tǒng)III期臨床試驗的操作是，給試驗組注射疫苗，而給對照組注射安慰劑，在雙盲試驗中，受試者不知道自己注射的是否疫苗，然后開始正常生活，最后需要試驗組的低感染率和對照組的高感染率，才能驗證疫苗的有效性。而要證明有效性，試驗必須在病毒存量較多、疫情未受控制的區(qū)域進行，保證受試者有機會接觸病毒，由于參與者中只有一小部分可能感染病毒，試驗需要大量的受試者。
相對來說，人體挑戰(zhàn)試驗像一種簡化的理想試驗方式，可以在實驗室進行，幾個星期內(nèi)就能得到試驗結(jié)果，所需的受試者也少得多。但問題是，將人直接暴露在病毒前，有違倫理，備受爭議。
一個成立于2020年4月、名為1 Day Sooner(快一天)的美國組織給美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)院長弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)發(fā)公開信，提出人體挑戰(zhàn)試驗將極大地加速新冠疫苗開發(fā)。簽署公開信的有15位諾貝爾獎獲得者、一百多位杰出人物以及兩千多位志愿者，截至目前，該組織已招募到來自140個國家的3.2萬名志愿者。
根據(jù)1 Day Sooner官網(wǎng)介紹，人體挑戰(zhàn)試驗并不是一個新概念，天花、流感、霍亂、瘧疾、傷寒、登革熱和寨卡病毒的疫苗研發(fā)過程中，都曾使用過這一方法。WHO也在今年5月發(fā)布了支持此類試驗應(yīng)用于新冠疫苗研發(fā)的指南。
從致死率數(shù)據(jù)來看，1 Day Sooner認為新冠病毒的危害并不高，尤其是年輕感染者的死亡率更低。如醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》 指出，20-29歲的人(健康狀況不限) ，感染新冠病毒的死亡風(fēng)險是1/3300，這與捐獻腎臟的風(fēng)險大致相同。在1 Day Sooner看來，選擇相對年輕和沒有潛在健康問題的人，可以將試驗風(fēng)險降到最低。
公開信的簽署人之一，牛津大學(xué)詹納研究所所長Adrian Hill教授在《衛(wèi)報》的采訪中提到，科學(xué)家們已經(jīng)在準(zhǔn)備試驗，目標(biāo)是在今年底前啟動并投入使用。“這可能是平行的，也可能是在第三階段試驗完成之后。它們不是相互競爭的選擇，而是互補的。”
據(jù)了解，包括牛津大學(xué)/阿斯利康、Moderna的疫苗項目都考慮使用這一試驗方式。
△來源：1 DAY SOONER
有了疫苗就能解決問題嗎?
7月20日晚，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授在一場直播中表示，新冠疫苗今年一定會出現(xiàn)，但保護率可能達不到100%。
是否有了疫苗就萬事大吉了呢?張文宏提醒道，“如果看流感疫苗的話，保護率一般在60%至70%。所以有了疫苗，也不是說就能完全回歸正常，還要看保護率有多高，有多少人接種等情況。”
張文宏認為，由于新冠病毒“傳播廣、癥狀重、容易造成醫(yī)療資源的擠兌”的特點，新冠疫苗未來有可能需要強制性接種。
中國流感疫苗接種率不到2%，因此新冠疫苗如何接種也值得商榷。“但是有一點是肯定的，就是高危群體一定要打，經(jīng)常出差的人一定要打。”
7月17日的首屆群醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生論壇上，中國疾控中心免疫規(guī)劃首席專家王華慶指出，將來制定新冠免疫策略時，首先要明確目的，是減少死亡，減少暴發(fā)，還是保護重點單位的重點人群。其次，需要科學(xué)結(jié)合流行病學(xué)和疫苗的有效性、安全性等相關(guān)特征，在考慮政策性和可行性情況下，制定系列方案，并最終形成方案的集合。
“可能的做法是，圍繞個性化免疫策略，去考慮一些方法;圍繞群體性免疫策略，再去考慮一些方法。”王華慶說。
有了疫苗和合理的免疫規(guī)劃之后，疫苗能否保質(zhì)保量地供應(yīng)，就是下一個問題了。
疫苗獲批之前，企業(yè)提前布局生產(chǎn)，遇到的問題是資本壓力。7月上旬，在一場線上研討會上，阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國際業(yè)務(wù)及中國總裁王磊坦言，“目前大家遇到最大的障礙，就是疫苗沒有III期臨床試驗結(jié)果，甚至I期、II期臨床結(jié)果還沒出來，就需要布置生產(chǎn)等方面的投入，造成企業(yè)的資本壓力比較大。”
而疫苗正式上市之后，一個不可避免的問題是，產(chǎn)量能否跟上需求。王華慶也提到，在大流行疾病的時候，新的疫苗技術(shù)可能會更被需要，按照傳統(tǒng)路徑生產(chǎn)疫苗，生產(chǎn)周期較長。疫苗上市初期，市場供需緊張的狀況可以預(yù)見。
“要考慮供應(yīng)，考慮流通環(huán)節(jié)，考慮接種服務(wù)，將來要大規(guī)模接種的時候，要設(shè)臨時的接種單位，對臨時接種人員做培訓(xùn)等等，這些后續(xù)實施的情況在前面制定策略的時候，也要考慮進去。”王華慶說。
關(guān)鍵詞： 新冠疫苗全球市場
